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iCardioOncology

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背景慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈和（或）射血能力低下而引起的一组复杂临床综合征，是冠心病、风心病、高心病等各种心血管疾病的终末阶段。据流行病学显示慢性心衰患者的生命质量、运动耐力下降、再住院率和死亡率升高、多重药物和不良药物事件发生率升高。早期明确诊断是心衰合理治疗及改善预后的关键。心力衰竭（HF）的诊断和评估需要结合病史、体格检查、实验室检查、心脏影像学检查等多方面因素，其中，生物标志物的检测能够方便、快捷地提供疾病信息。

目前，尚未建立心力衰竭患者使用生物标志物预后的金标准。本文将介绍潜在的心力衰竭生物标志物以及它们的预后价值。

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心力衰竭生物标志物

肿瘤抑制因子-2（ST2）ST2属于白细胞介素1（IL-1）家族，是一类主要来源于心外组织的促炎细胞因子受体，以膜结合形式（ST2L）和可溶性形式（sST2）存在。sST2作为IL-33的受体，具有抗动脉粥样硬化作用，能防止心肌肥厚和纤维化，保护心血管。已有研究发现，sST2浓度升高是CHF恶化、住院和死亡的有力预测因素；与NT-proBNP联用的情况下，其预测价值更高。此外，与BNP和NT-proBNP不同，ST2浓度不受年龄、体重指数或肾功能的影响。已有研究表明，连续测量sST2水平比单项评估对预后更有价值。因此，该生物标志物在ACC/AHA/HFSA关于CHF预后管理准则的最新更新中得到了II类推荐。半乳糖凝集素-3（Gal-3）半乳凝素-3是结合凝集素的可溶性酶，由活化的巨噬细胞产生并诱导成纤维细胞沉积胶原蛋白，参与细胞黏附、活化、增殖、凋亡以及迁移过程。Gal-3是器官纤维化的标志，在组织纤维化和心室重构中起关键作用，从而参与了HF的发生与发展。动物模型表明，Gal-3在心力衰竭时表达明显增加。诊断为急性心力衰竭的患者呈现明显的Gal-3水平升高，是60天病死率或反复出现HF症状的有力预测指标。此外，Gal-3与NT-proBNP联合使用比单独使用两种标记物更能预测死亡。另有研究表明，对于CHF患者，联合检测Gal-3与BNP水平是HF住院或死亡的更好预测因素。该生物标志物在ACC/AHA/HFSA关于CHF预后管理准则的最新更新中同样得到了II类推荐。肾上腺髓质素前体中段肽（MR-proADM）肾上腺髓质素（ADM）主要由血管内皮细胞产生，具有扩张血管、正性肌力、利尿、利钠、扩张支气管、免疫调控的作用，与抗炎、抗凋亡和增生有关。由于很难检测血液ADM，而MR-proADM作为ADM中间区域片段更稳定，因此常用于反映ADM的活性水平。CHF患者的血浆ADM浓度增高，且与NYHA分级呈正相关。在一项涉及例CHF患者的研究表明，MR-proADM是预测1年死亡率的强有力指标，可能比NT-proBNP更有价值。BACH研究提示了类似的数据。与NT-proBNP或BNP相比，MR-proADM对HF患者因呼吸困难入院的90天生存率的预测准确性更高。虽然MR-proADM不是心力衰竭的特异性标志物，但在动脉粥样硬化、高血压、肺动脉高压、肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭等中表达均增高，或将在不久的将来成为心力衰竭的重要生物标志物。生长分化因子-15（GDF-15）GDF-15属于转化生长因子超家族，是TGF-β细胞因子家族的一员，主要在急、慢性组织损伤中调节炎症和凋亡通路。对0例症状性心力衰竭患者的综合分析显示，GDF-15水平升高与炎症、心肌细胞坏死、氧化应激及临床症状（NYHA分级）显著相关。在另一项研究中，例CHF患者中有例的GDF-15浓度升高。此外，GDF-15浓度与随访期内死亡风险显著相关。与NT-proBNP相比，GDF-15水平在HFrEF和HFpEF患者中都有类似的升高，表明GDF-15也可能是HF的一个潜在生物标志物。有项研究表明，GDF-15的诊断效率可能优于NT-proBNP。GDF-15在HF的诊断、风险评估等方面具有重要临床意义，可联合NT-proBNP使用。尿酸（UA）尿酸是嘌呤分解代谢的产物，是反映全身氧化应激严重程度的指标。对例HF病例进行回顾性分析，结果表明，尿酸的初始浓度较高显著增加了心力衰竭的发生风险。此外，许多研究表明尿酸水平升高的HF患者的预后不良。这一数据促使研究者探讨不同降尿酸药物对CHF的影响。近期发表的一项对存活至出院的急性心力衰竭患者的前瞻性分析表明，高尿酸血症是预后不良的标志。不同降尿酸药物能否对CHF患者的预后产生有利的影响，尚待调查。心型脂肪酸结合蛋白（H-FABP）H-FABP是一种调节心肌细胞内脂肪酸运输的胞质蛋白，在细胞膜破裂时（如心肌损伤）从细胞质中释放，是一种易受早期缺血性心肌损伤影响的生物标志物。

在急性失代偿性HF患者入院和出院时均测得H-FABP浓度的升高，其死亡率和再住院率也明显升高，这证明持续升高的H-FABP浓度对HF患者具有预后价值。研究表明，出院时H-FABP浓度升高的HF患者最易发生CV死亡或再次入院，高水平的H-FABP是慢性冠状动脉疾病患者心血管疾病死亡和急性HF相关住院率的独立危险因素。H-FABP在预测HF患者预后及合并BNP诊断HF方面的应用前景可期。

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小结

目前利钠肽（BNP和NT-proBNP）是临床检测HF的主流生物标志物。与此同时，sST2和Gal-3已被公认为是心力衰竭的重要预后标志物，并被纳入ACC/AHA/HFSA指南（推荐类别Ⅱb，证据级别B）。除了上述提到的生物标志物，还有更多潜在的生物标志物或将应用于HF，包括C反应蛋白、内皮素-1、MPO、骨桥蛋白、NGAL等。

新型生物标志物与传统生物标志物相结合，有助于早期诊断、风险预测和预后评估。联合应用多种生物标志物可能成为未来的发展方向，但还需要大量临床数据的支撑。未来仍需更多设计良好、规模大、前瞻性、多中心的研究进一步探究生物标志物与HF的临床相关性，以便对HF的诊疗提供新的指导方向。

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